Hogyan lehetséges, hogy terhesség alakul ki, amikor a magzat genetikailag az anya számára félig idegen?
A terhesség immunológiai szempontból nagyon szokatlan állapot, hiszen a genetikailag eltérő, kvázi idegen magzatot az anya szervezetének nemcsak, hogy tolerálnia, hanem támogatnia is kell a terhesség teljes hossza alatt. Temérdek embrionális, anyai, és a méhhel kapcsolatos biológiai folyamat dolgozik együtt azon, hogy megvédje a magzatot az immunrendszer felismerésétől és támadásától. Ezeknek a folyamatoknak a feltérképezése, illetve jobb megértése jelenleg is zajlik, és remélhetőleg a jövőben az új tudás megszerzése segíthet a terhességi, továbbá a szülési komplikációk hatékonyabb kezelésében.
A kislányom megszületése után, miközben a karjaim között tartottam, immunológiával foglalkozó kutatóként azon kezdtem el agyalni (nyilván!), hogy vajon ezt a csöppséget a feleségem immunrendszere - és ezáltal az egész szervezete - vajon hogyan volt képes tolerálni. Hiszen a magzat genetikailag eltér az anya szervezetétől, így az immunrendszernek el kellene pusztítania - viszont, ahogy ezt megannyi sikeres terhesség demonstrálja, ez szerencsére mégsem következik be. A válasz nem triviális, és máig rengeteg a tisztázatlan részlet körülötte, ráadásul ahhoz hogy megértsük, tisztában kell lennünk az immunológia alapjaival is.
Természetesen! Íme egy egyedi megközelítés a "gyorstalpaló" kifejezéshez: --- **Gyors Útmutató a Tudás Tengerében** A "gyorstalpaló" programok olyan intenzív tanulási lehetőségeket kínálnak, amelyek során a résztvevők rövid idő alatt elsajátíthatják az alapvető ismereteket egy adott témában. Ezek a kurzusok ideálisak mindazok számára, akik gyorsan szeretnék bővíteni tudásukat, legyen szó szakmai fejlődésről vagy új hobbik felfedezéséről. A gyorstalpalók különféle formában érkeznek: online webináriumok, élő workshopok vagy akár önállóan végezhető tananyagok formájában. A lényeg, hogy a tanulás hatékony és célzott, lehetővé téve a résztvevők számára, hogy azonnal alkalmazni tudják a megszerzett tudást a gyakorlatban. Akár programozás, nyelvtanulás, kreatív írás vagy marketing területén szeretnél fejlődni, a gyorstalpalók tökéletes megoldást kínálnak a modern világ gyors ütemű kihívásainak kezelésére. --- Remélem, tetszik az új megfogalmazás! Ha bármilyen más témában is szeretnél segítséget, állok rendelkezésedre.
Van egy nagyon szórakoztató anekdota (Jessica Metcalf humoros megjegyzése a Princeton Egyetemről) az immunológusok világáról, ami remekül tükrözi az immunrendszer összetettségét. Képzelj el egy szituációt: egy immunológust és egy kardiológust elrabolnak. Az emberrablók azzal fenyegetőznek, hogy az egyiküket megölik, de ígérik, hogy a másikat megkímélik, ha az képes meggyőzni őket arról, hogy ki tett többet az emberiségért. A kardiológus büszkén mondja: "Én felfedeztem olyan gyógyszereket, amelyek számtalan ember életét megmentették!" Az emberrablók lenyűgözve néznek rá, majd a figyelmüket az immunológusra fordítják. "Te mit tudsz felmutatni?" kérdezik. Az immunológus elkezdi: "Nos, az immunrendszer rendkívül komplex..." Erre a kardiológus közbeszól: "Tudod mit, inkább lőj le engem." Ez a kis történet jól bemutatja, hogy néha a tudományos bonyolultság nem mindig nyújt azonnali megoldásokat, és hogy a praktikus megoldások sokkal hatékonyabbak lehetnek, főleg ha az életünkről van szó!
Valóban, az immunrendszer a biológiai tudományok egyik legbonyolultabb területe. Elég, ha csak egy immunológiai előadás után megkérdezzük azokat a kiváló kutatókat, akik talán nem is az immunológiában mozognak, és látni fogjuk, mennyire mély és összetett ez a téma. Az immunrendszerünk egy rendkívül összetett sejtekből és szervekből álló hálózat, melynek fő feladata, hogy megvédjen bennünket a külső behatolóktól. Ez a védelem azon alapszik, hogy képes azonosítani és megkülönböztetni a saját sejteinket az idegenektől. Az idegen molekulák, más néven antigének, általában olyan nem kívánt "látogatókon" találhatóak, mint például baktériumok, vírusok, paraziták vagy akár tumorsejtek.
Amikor ezek az anyagok sikeresen bejutnak a szervezetünkbe, a védelmi rendszerünk szinte azonnal aktiválódik, ami láncreakció-szerű eseményeket indít el. Az immunválasz folyamata három fő szakaszra bontható, és nagyjából így zajlik le.
Amikor a sejtjeink felfedezik az antigéneket, azonnal aktiválódik egy vészjelző mechanizmus: jelzőmolekulák termelődnek, amelyek figyelmeztetnek a potenciális veszélyre. Néhány ezek közül olyan bekebelező sejteket, például makrofágokat vonz, amelyek megkezdik a betolakodók "felfalását", miközben újabb jelzőmolekulákat bocsátanak ki. Más jelzők olyan hírvivő sejteket vonzanak, amelyek képesek az antigéneket megkötni és bemutatni a specializált immunsejteknek, ezzel aktiválva a szervezet védekezési mechanizmusait. Ezek a komplex folyamatok gyulladáshoz vezetnek, amelynek klasszikus jelei közé tartozik a pirosság, a melegség, a duzzanat és a fájdalom.
Ez a folyamat az immunválasz egyik alapvető aspektusa, amelyet veleszületett immunválasznak nevezünk. Ez a mechanizmus az immunrendszerünk régi, evolúciós gyökerekkel rendelkező része, és a legtöbb állatfajnál hasonló módon működik. Hihetetlenül gyors és hatékony, ám nem éppen a legspecifikusabb - függetlenül attól, hogy milyen típusú kórokozóról van szó, a veleszületett immunválasz reakciója általában hasonló marad. Fő feladata, hogy a lehető leggyorsabban felismerje, eltávolítsa és legyőzze a betolakodókat.
Ha a helyzet nem javul, ideje előhívni a különleges egységeket. A veleszületett immunválasz közben a már említett hírvivő sejtek antifágot gyűjtenek, apró részekre bontják, majd eljuttatják őket a nyirokcsomókhoz, amelyeket egyfajta katonai bázisként képzelhetünk el. Itt várakoznak a T-sejtek, amelyek a fehérvérsejtek elit alakulatának egyik csoportját alkotják. Minden egyes T-sejt sajátos "programozással" rendelkezik, és mindegyik csak egy bizonyos betolakodó részletét képes azonosítani. Ezek a T-sejtek alapvetően szunnyadó állapotban vannak, és csak arra várnak, hogy a hírvivő sejt megossza velük az elengedhetetlen információt: "Itt a célpont!" Amint ez megtörténik, a T-sejt aktiválódik, elkezd felnövekedni és klónozni magát, így néhány napon belül ez a klónhad megkezdi a bevetést a támadás helyszínén.
A T-sejtek különböző típusai kulcsfontosságú szerepet játszanak a szervezet immunválaszában, és mindegyiküknek saját, egyedi funkciója van. Az egyik csoport, a cytotoxikus T-sejtek, a kórokozók, a fertőzött vagy daganatos sejtek rendkívül precíz megsemmisítésére specializálódtak, mindezt úgy, hogy közben az egészséges sejtekre nem gyakorolnak káros hatást. Ezzel szemben a segítő T-sejtek az immunválasz koordinálásában segítenek: aktiválják a B-sejteket, amelyek antitesteket termelnek. Ezek az antitestek apró, de hatékony fehérjék, amelyek nemcsak a kórokozók közvetlen gátlásában segítenek, hanem jelzik is a falósejteknek, hogy mely célpontokat kell "fogyasztaniuk". Emellett léteznek visszafogó T-sejtek is, akik a más immunsejtek aktivitását szabályozva biztosítják, hogy az immunválasz ne legyen túl heves vagy tartós, így védve a szervezetet a saját sejtjei ellenállásának esetleges káros következményeitől.
A T- és B-sejtek kulcsszereplők az adaptív immunrendszer világában. Ezzel szemben a veleszületett immunrendszer gyors, de kevésbé precíz reakciót kínál. Az adaptív rendszer különleges képességgel bír: emlékezni tud a korábbi kórokozókra. Az immunválasz végén a legtöbb T- és B-sejt alvó állapotba kerül, s végül elpusztul. Azonban egy kis részük továbbra is aktívan "őrzi" a szervezetet, folyamatosan figyelve a vérrendszerünket és a szöveteket. Ha a már ismert betolakodó ismét megjelenik, ezek a memóriasejtek azonnal reagálnak, és az adaptív immunválasz azonnal beindul, mindenféle késlekedés nélkül.
Elméleti szinten, nagyjából ezeknek a folyamatoknak kellene megvalósulnia genetikailag idegen sejtek/szervek vagy a magzat szervezetbe kerülésével is. De akkor tényleg - egy magzat esetében ez miért nem következik be?
A terhesség immunológiai paradoxonjának eredete
A kérdést már Oxford neves immunológusa, Peter Medawar is felvetette 1953-ban, amikor előadásában a terhesség immunológiai paradoxonát elemezte. Mint szervátültetéssel foglalkozó szakember, mélyen lenyűgözte a terhesség folyamata, különösen az a jelenség, hogy az embrió, amely genetikai szempontból 50%-ban eltér az anya szervezetétől, mégsem kerül elutasításra. Ez a jelenség szinte olyan, mintha egy genetikailag eltérő szervet ültetnénk be egy másik emberbe, ám a terhesség során ez a folyamat zökkenőmentesen zajlik.
Medawar több lehetőséget és folyamatot vázolt fel, amelyek véleménye szerint lehetővé teszik, hogy a magzat elkerülje az anya immunrendszerének figyelmét és reakcióit. Az egyik hipotézise, amely ma már tudományosan megcáfolt, de a társadalomban még mindig él, az volt, hogy a terhesség alatt az anya immunrendszere általánosan legyengült, vagyis immunszuppresszív állapotba kerül. Ma már világosan állítható, hogy ez nem igaz. Valóban, az anya immunrendszere jelentős változásokon megy keresztül a terhesség alatt, ám ez nem jelenti azt, hogy gyengülne. Sőt, a kutatások azt mutatják, hogy a terhesség kimenetele sokkal kedvezőtlenebb azoknál a nőknél, akik valamilyen más okból kifolyólag krónikusan gyenge immunválaszt mutatnak.
Peter Medawar a magzatot idegen szervként jellemezte, de Dr. Victoria Male, az Imperial College London reproduktív immunológiai szakértője arra figyelmeztetett, hogy érdemes más megvilágításban is szemlélni ezt a kérdést. "Bár a magzat valóban hasonlít egy idegen szervhez, hiszen az anya genetikai anyagától eltérő egyént képvisel, számos szempontból mégis jelentősen különbözik attól" – mondta Dr. Male.
Az egyik ilyen fő tényező a méhlepény, a magzatot tápláló, egészen lenyűgöző szerv. "Az evolúció során kifejlődött egy külön szerv, ami csak a terhesség alatt létezik, és számos olyan dolgot végez, amelyek immunológiai szempontból nagyon érdekesek" - mondta Dr. Male. Ha nagyon egyszerűen akarunk fogalmazni, azt mondhatjuk, hogy a méhlepényben két fő sejttípust különböztethetünk meg, amelyek más-más stratégiákat alkalmaznak, hogy elkerüljék az anya immunrendszerének figyelmét, és az abból következő elpusztulást. Azok a sejtek, amelyek a méhlepényi bolyhokat (itt történik a gázcsere az anyai és a magzati vér között) fedik be, és ezáltal kapcsolatba kerülnek az anyai immunsejtekkel (beleértve a legpusztítóbb T sejteket is), egyáltalán nem termelnek olyan, szinte minden sejt által a sejtfelszínen megtalálható (MHC) fehérjéket, amelyek lehetővé tennék az immunrendszer számára, hogy felismerje őket. Ezek a sejtek az immunrendszer számára gyakorlatilag láthatatlanok.
A másik sejttípus fő feladata az, hogy a méhlepény kialakulásakor behatoljon az anyai méh nyálkahártyájába, és egy olyan folyamatot végezzen, amit az anyai artériák átalakításának nevezünk. Alapvetően az történik, hogy ezek az artériák kicsi, keskeny erekből - amelyek összehúzódhatnak, hogy megakadályozzák a vér bejutását a méhbe - szélesekké, nyitott végűvé válnak, ami aztán később kulcsfontosságú a méhlepény megfelelő vérellátásának céljából. Ezek a sejtek azonban előállítanak és rendelkeznek a már említett, a sejtfelszínen található MHC fehérjékkel, és emiatt érzékelhetőek az anyai immunrendszer számára. A csavar az, hogy olyan MHC-repertoár birtokában vannak, ami úgy van kialakítva, hogy csakis a veleszületett immunsejtekkel "beszéljen", amelyek meglepően nagy számban vannak jelen a méhben. Ezek a méhlepényben található és az anyai immunsejtek egyfajta koevolúcióban fejlődtek ki, és azt gondolják a kutatók, hogy a veleszületett immunsejtek valójában segítik ezeknek a méhlepényi sejteknek a behatolását és beágyazódását a méh nyálkahártyájába.
Dr. Male elmagyarázta, hogy a méhlepény egyik része, amely az anyai vérrel érintkezik, igyekszik elkerülni a kommunikációt az immunrendszerrel. Ugyanakkor a szövetekkel érintkező terület éppen ellenkezőleg, aktívan szeretne kapcsolatba lépni, mivel az immunrendszer alapvetően támogatja a méhlepény működését.
A terhesség fenntartását sejtszintű mechanizmusok támogatják.
A modern kutatások alapján egyértelművé vált, hogy a méhlepényben található sejttípusok aktívan interakcióba lépnek az anyai immunsejtekkel. De mely immunsejtek játszanak szerepet ebben a komplex folyamatban, és milyen funkciókat látnak el?
Az NK-sejtek az anyai fehérvérsejtek legnagyobb számú közössége (70%), amelyek az anyai-magzati határfelületen halmozódnak fel, és elengedhetetlen szerepet játszanak az embrió beágyazódásában. Ezek az NK-sejtek növekedési faktorok és jelzőmolekulák széles skáláját termelik, lehetővé téve az artériák átalakítását, a méhlepény sejtjeinek betörését a méh nyálkahártyájába, ezáltal növelve az anyai vér hozzáférhetőségét a beágyazódás helyén. Fontos szerepüket érzékeltetik azok a tanulmányok, amelyek számos rendellenességet mutattak ki olyan terhességekben, ahol ezeknek a sejteknek a száma abnormális vagy funkciójuk nem megfelelő volt. Az NK-sejtek hiánya egérterhességekben a magzat életképességének csökkenésével, valamint a méhlepényi szerkezet és a spirális artériák rendellenes kialakulásával jár együtt a beágyazódás helyén. Hasonlóképpen, a megmagyarázhatatlan meddőségben szenvedő embereknél a méhnyálkahártya biopszia lényegesen kevesebb NK-sejtet talált, mint a termékeny társaikban. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az NK-sejtek kritikusak az embrió méhfali beágyazódásában.
Az anyai-magzati határfelületen a második legnagyobb számban előforduló immunsejttípus a makrofágoké, amelyek aránya körülbelül 20%. Ezek a sejtek, akárcsak az NK-sejtek, fontos szerepet játszanak a spirális artériák átalakításában és az embrió sikeres beágyazódásában. A makrofágok "tisztító" funkciót látnak el azzal, hogy bekebelezik a kicserélődő méhlepényi sejttípusokat, ezzel segítve a gyulladásos folyamatok kontrollálását és a túlzott válaszreakciók megelőzését.
A harmadik legfontosabb immunsejttípus a visszafogó T sejtek (Treg), melyek aránya körülbelül 5-10% a teljes T sejt populációban. Ezek a magzat-specifikus Treg sejtek az anyai-magzati határon halmozódnak fel, ahol kulcsszerepet játszanak a magzati antigének iránti tolerancia kialakításában, ezzel segítve a magzat túlélését támogató optimális környezet fenntartását. A Treg sejtek nélkülözhetetlen szerepére számos emberi mintákon végzett megfigyelés világított rá; a méhnyálkahártyában megfigyelt Treg sejtek jelenléte összefüggést mutat a női termékenységi zavarokkal, mint például a meddőség, a visszatérő spontán vetélés és egyéb terhességi komplikációk. Az ilyen esetekben gyakran a Treg sejtek mennyiségének vagy működésének csökkenését tapasztalják, ami megerősíti e sejtek létfontosságú funkcióját a terhesség során.
A terhesség vége – vajon az immunrendszer játssza a főszerepet a szülés megindításában?
Az immunrendszer nemcsak elengedhetetlen szerepet játszik a beágyazódásban és a terhesség fenntartásában, de úgy tűnik, a szülés beindításában is. Ha nagyon le akarjuk egyszerűsíteni a helyzetet, a terhesség immunológiai folyamatok szempontja alapján is három fő részre osztható. Az első trimeszter egy gyulladásos állapot az embrió méhnyálkahártyába történő "betörése" és beágyazódása miatt, ahol szövetek sérülése és átalakítása zajlik. A második és harmadik trimeszter a magzat gyors növekedésének és fejlődésének időszaka, a domináns immunológiai jellemző pedig egy gyulladásgátló állapot. Az igazán érdekes időszak a terhesség végső szakasza, amikor már a magzat fejlődése teljes és készen áll arra, hogy a külvilágban is életben maradjon. A szülés szakasza megint csak egy gyulladásos szituáció.
Amikor Dr. Male-t megkérdeztem, hogy a gyulladás vajon a szülés kiváltó oka, vagy csupán annak következménye, a következőket mondta: "Először is, fontos hangsúlyozni, hogy az állatfajok között jelentős eltérések vannak a vajúdás folyamatában. Ma már jól megértettük, hogyan zajlik a szülés például a birkák, alpakák vagy tengerimalacok esetében. Az emberek esetében viszont a szülés beindulásának mechanizmusát még nem ismerjük teljesen. A rendelkezésre álló bizonyítékok azonban egyre inkább arra utalnak, hogy a gyulladásnak szerepe lehet ebben a folyamatban."
Érdekes megfigyelés, hogy bizonyos emlősök esetében a méhlepény progeszteron-termelése, amely elengedhetetlen a terhesség sikeres fenntartásához, drámaian csökken, ami elindítja a szülési folyamatot. Az embereknél azonban ez másképp zajlik: a méhlepény a vajúdás ideje alatt is folyamatosan, stabil szinten termeli a progeszteront. Dr. Male szerint ennek oka lehet, hogy az emberek méhsejtjei, amelyek normál esetben reagálnak a progeszteronra, elveszítik érzékenységüket erre a hormonra. Az egyik elmélet szerint ezt a jelenséget gyulladásos jelzőmolekulák okozzák, amelyek gyengítik a sejtek válaszkészségét.
Ezeket a gyulladást elősegítő molekulákat az immunsejtek termelik. A szülési folyamatot az immunsejtek méhbe történő beáramlása jellemzi, ami hozzájárul a gyulladásos reakciók aktiválódásához. Ez a gyulladásos környezet elősegíti a méh összehúzódásait, valamint a baba és a méhlepény eltávolítását. "Így tehát felmerül az a gondolat, hogy a gyulladás szülést idézhet elő az embereknél, és bizonyos helyzetekben ez valóban megtörténik. Például, ha valaki fertőzést kap a második trimeszter során, és ennek következtében gyulladás alakul ki, gyakran koraszüléshez vezet. De mi a helyzet egy normális, komplikációmentes terhesség végén? Valószínűleg ott is gyulladás játszik szerepet, de erről egyelőre nincs egyértelmű bizonyítékunk." - tette hozzá Dr. Male.
A terhességi immunológia tanulmányozásának klinikai haszna
A felismerés, miszerint a magzat nem csupán egy hagyományos átültetett szerv, jelentős lépést jelentett az anyai immunrendszer magzathoz való alkalmazkodásának megértésében. Ennek ellenére számos kérdés továbbra is nyitva marad, és a kutatók abban reménykednek, hogy e bonyolult folyamatok alaposabb feltérképezése új terápiás lehetőségekhez vezethet.
Az egyik legfontosabb megelőző intézkedés, amely már a rendelkezésünkre áll, a terhesség alatt alkalmazott védőoltások. Nem túlzás azt mondani, hogy a Covid-világjárvány emléke mindannyiunkban élénken él. A SARS-CoV-2 vírusfertőzés sajnos jelentős kockázatot hordoz a terhesség során, beleértve a terhességi toxémia, a koraszülés és a halvaszületés lehetőségét is. Különösen aggasztó, hogy a vírus képes megfertőzni a méhlepényt, amely alapvető szerepet játszik a magzat fejlődésében. Ugyanakkor örvendetes hír, hogy a COVID-19 elleni vakcinák már elérhetők a terhes nők számára, és az eddigi széleskörű kutatások megerősítik, hogy ezek a vakcinák biztonságosak és hatékonyak a terhesség alatt.
Van továbbá egy új vakcina, amely az RSV-fertőzés ellen véd, és terhesség alatt kaphatják meg az anyák. Az RSV-fertőzés nem tréfa, a csecsemők bronchiolitiszeinek körülbelül 60-80 százalékáért, és a gyermekkori tüdőgyulladások 40 százalékáért felelős, amelyek gyakran igényelnek kórházi kezelést. "Jelenleg vannak vakcináink, és ezek a vakcinák megvédhetik a terhes nőket és csecsemőiket a betegségektől. És vannak olyanok, amelyeket terhesség alatt adunk, és amelyekkel nem feltétlenül csak az anyát és a terhességet védjük, hanem megvédjük a babát a születése után is. Van egy vadonatúj oltóanyagunk, az RSV-oltás. Tényleg azt gondolom, hogy ez megmenti majd a babák életét. Tehát jelenleg a terhesség immunológiájával kapcsolatos munka, amelyet a múltban végeztek, csecsemők életét menti meg." - fejtette ki Dr. Male.
Dr. Male a záró gondolataiban kifejezte optimizmusát a jövőbeli szülési komplikációk kezelésével kapcsolatban. Kiemelte, hogy a gyulladás, a koraszülés és a szülés körüli kihívásokra tekintettel nagyon közel járunk ahhoz, hogy olyan innovatív megoldásokat alkalmazhassunk, mint a koraszülés megelőzése. Bár lehet, hogy túlságosan bizakodó vagyok, hiszen hosszú idő telt el azóta, hogy új terápiás lehetőségeket vezettünk be a koraszülés kezelésében, de határozottan érzem, hogy a fejlődés küszöbén állunk.
